邁通諾的來歷：
邁通諾，通用名為鹽酸丙哌維林緩釋膠囊，由德國德累斯頓APOGEPHA公司開發(fā)，并于1981年在東德批準(zhǔn)上市(Mictonorm?)，隨后，丙哌維林的足跡逐漸出現(xiàn)在全球多個(gè)國家個(gè)地區(qū)，1993在日本批準(zhǔn)上市(BUP-4?)，1998在英國批準(zhǔn)上市(Detrunorm?) ，2014年丙哌維林被CFDA批準(zhǔn)在中國上市，商品名定為邁通諾?
邁通諾的主要特征
雙重作用機(jī)制（圖1）：根據(jù)邁通諾說明書藥理作用中表述：丙哌維林通過抑制膀胱平滑肌細(xì)胞中的鈣內(nèi)流，并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子，從而引起向肌性解痙作用。同時(shí)丙哌維林具有抗膽堿能作用，有對毒蕈堿受體的親和性，具有阿托品不能抑制的經(jīng)壁電刺激收縮的抑制作用，可抑制骨盆神經(jīng)的傳出連接。也就是說，邁通諾具備兩種作用機(jī)制，既可以如同大部分抗膽堿能藥物一樣，具有抗膽堿作用，同時(shí)也具有抑制抑制膀胱平滑肌細(xì)胞中的鈣內(nèi)流，并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的作用，這在其他抗膽堿藥物中是不具備的；邁通諾就是通過這兩種作用發(fā)揮著療效。
圖1
2、酸控緩釋機(jī)制【1】：酸控緩釋機(jī)制是指利用檸檬酸作為PH值改劑（提供酸性緩沖作用，位于微球核心），加上幾層包衣的屏障作用（防止易溶的檸檬酸迅速流失），藥物噴涂在包衣層之間，檸檬酸與藥物都需要經(jīng)過包衣才能釋放，檸檬酸降低藥物微環(huán)境PH值，從而提高藥物溶解度，促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。（圖2）
丙哌維林在pH值高于6.5的水介質(zhì)中極難溶解，當(dāng)pH值低于5.51時(shí)，溶解度超過7.31 g/l，當(dāng)pH值為6.62時(shí)，溶解度降至約0.57 g/l，當(dāng)pH值高于8時(shí)，幾乎不會(huì)溶解。當(dāng)藥物置于微球中，PH5.8和6.8時(shí)的溶解度很接近（圖3），說明酸控緩釋機(jī)制最大程度克服了PH值對藥物溶解度的影響。
圖2
圖3
邁通諾的安全性
根據(jù)德國一項(xiàng)上市后不良反應(yīng)監(jiān)測，N=4390，分別在治療初、4周、12周訪視。不良反應(yīng)多屬輕微及中度，口干是最常見的不良反應(yīng)。且隨著用藥時(shí)間延長，不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步降低?！?】
同時(shí)，由于邁通諾對全身M受體親和力相較于其他M受體拮抗劑更加溫和【3】（圖3），因此邁通諾安全性較高；說明書患者特征中指出：在使用丙哌維林15mg包衣片（一天三次，持續(xù)7天）的兩個(gè)安慰劑對照研究匯總，顯示使用30mg緩釋膠囊進(jìn)行治療不會(huì)導(dǎo)致開角型青光眼患者和閉角型青光眼患者（對照）眼球內(nèi)壓升高；而且研究顯示邁通諾對老年患者的認(rèn)知功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)功能沒有明顯影響【4】；不會(huì)誘發(fā)心律失常，缺血性心臟病患者沒有臨床相關(guān)ECG變化【5】；而且對患者血壓無影響【6】，在血壓的安全性要明顯優(yōu)于米拉貝隆這類的β-3受體激動(dòng)劑；在多項(xiàng)長期耐受性實(shí)驗(yàn)中，超過1000名患者長期使用邁通諾，其中最長隨訪10年；研究顯示長期使用邁通諾沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)【7】。
圖3
邁通諾的有效性
根據(jù)邁通諾中國三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用邁通諾治療8周時(shí)接近90%的患者報(bào)告有癥狀改善，60%的患者報(bào)告有很大程度的癥狀改善，且療效優(yōu)于托特羅定，平均起效時(shí)間更短【8】。
在臨床中，邁通諾對于置管引起的膀胱痙攣或尿頻尿急癥狀【9】、良性前列腺增生儲(chǔ)尿期【10】、前列腺炎儲(chǔ)尿期【11】、OAB【12】等常見疾病所引起的尿頻尿急和急迫性尿失禁的治療上都有優(yōu)異的表現(xiàn)；同時(shí)在與α受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生時(shí)，急性尿潴留發(fā)生率僅為0.53%【13】，優(yōu)于其他M受體拮抗劑；而在單純OAB治療上，未發(fā)現(xiàn)尿潴留發(fā)生。在神經(jīng)源性膀胱（NDO）治療上，邁通諾也是安全有效的【14】，而索利那新對于NDO的治療，其說明書載明用藥的安全性和有效性尚未確立。
除了以上療效表現(xiàn)外，邁通諾由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，還具備一些其他的表現(xiàn)；例如邁通諾可以增加最大尿道閉合壓力（MUCP）與功能尿道長度，改善尿道功能，因此針對前列腺根治術(shù)后出現(xiàn)尿失禁【15】以及女性壓力性尿失禁和混合型尿失禁【16】均有療效，而其他M受體拮抗劑以及β-3受體激動(dòng)劑在對女性壓力性尿失禁的治療均無效【17】，因此在尿失禁的治療上，邁通諾要比其他同類藥物更具有優(yōu)勢。對于其他抗膽堿藥物如索利那新、托特羅定等治療無效時(shí)，改用邁通諾，能夠有更好療效?！?8】
在循證醫(yī)學(xué)方面，邁通諾是同類藥物中首個(gè)基于真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，為患者提供預(yù)期指導(dǎo)的藥物；該項(xiàng)研究是通過對兩項(xiàng)在德國進(jìn)行的丙哌維林緩釋膠囊真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的分析，接受邁通諾治療12周后獲得癥狀“痊愈”的患者比例，結(jié)果顯示，尿頻、尿急、急迫性尿失禁癥狀均可被“治愈”；基線尿失禁次數(shù)1-3次/天的患者有68%的可能在治療12周達(dá)到“痊愈”，≥4次的患者有40%的可能達(dá)到“痊愈”?；€尿頻8-13次/天的患者有60%的可能在治療12周達(dá)到“痊愈”，≥14次/天的患者有35%的可能達(dá)到“痊愈”；【19】醫(yī)生可通過該項(xiàng)研究，根據(jù)患者癥狀類型、嚴(yán)重程度、年齡、性別，合理評估患者治療3個(gè)月后癥狀“痊愈”的可能性，使患者在治療前能夠?qū)χ委熜Ч谐浞值恼J(rèn)識(shí)，提升患者治療信心，減少患者私自停藥、換藥情況發(fā)生，減少患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
參考資料：
【1】Drug development and industrial pharmacy, 2009, 35(10): 1210-1218.
【2】Alloussi et al.: Urologe B, 2000
【3】丙哌維林上市鹽酸丙哌維林緩釋膠囊藥理毒理研究綜述資料
【4】Oelke et al. ICS 2013, Abstr. No. 201; Sakakibara et al. JAGS 2009; 57(8): 1515-1517;
【5】Donath et al. Int J Pharmcol Ther 2011; 49(6): 353-365;
【6】Die Therapie der Detrusorhyperaktivit?t mit Propiverin. Der Urologe (2005).
【7】Voigt et al. 2000；Voigt et al. 2000, Madersbacher et al. 2005
【8】：邁通諾中國多中心臨床試驗(yàn)（Leng J, et al. BJU international, 2017, 119(1): 148-157.）
【9】李利劍. 鹽酸丙哌維林治療前列腺術(shù)后膀胱痙攣的療效分析[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2009.
【10】K.S. Lee et al. (2005) J Urol 174: 1334-8
【11】Archivio Italiano di Urologia e Andrologia 16 2019; 91, 1
【12】Leng J, et al. BJU international, 2017, 119(1): 148-157.
【13】ICS annual meeting [abstract 148]. 2005；LUTS (2011) 3, 29–35；Scandinavian journal of urology and nephrology, 2009, 43(4): 307-314.；Korean journal of urology, 2011, 52(4): 274-278.；International journal of urology, 2006, 13(10): 1280-1285.
【14】St?hrer et al, International Continence Society 2002,；European Urology 2007
【15】European Urology Supplements, 2019, 18(1): e1056.
【16】Sugaya K, et al. Int J Urol. 2014 Oct;21(10):1022-5；Minagawa T , Gotoh M , Yokoyama O , et al. Therapeutic effect of propiverine hydrochloride on mixed-type urinary incontinence in women: The Female Urgency and Stress Urinary Incontinence Study of Propiverine Hydrochloride trial[J]. International Journal of Urology, 2018.
【17】Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 37.5 (2011): 436-441；LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms 10.3 (2018): 215-220；Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 37.8 (2011): 1084-1091.
【18】Low Urin Tract Symptoms. 2018 May;10(2):116-121.
【19】Chance of OAB patients to become symptom-free upon anti-muscarinic treatment depends on age and gender
