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　　生發(fā)基質-腦室內出血簡稱腦室內出血(IVH)，是新生兒顱內出血最常見的類型，多見于早產兒。近20年來，IVH的發(fā)生率有下降趨勢，但重度IVH發(fā)生率無明顯降低。美國兒童健康和人類發(fā)展研究所大樣本流行病學調查研究顯示，胎齡22～28周、出生體重400～l500g早產兒IVH發(fā)生率高達36％，重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)發(fā)生率為16％。IVH的發(fā)生與新生兒成熟度直接相關，隨著NICU救治水平的提高，超未成熟兒存活率不斷提高，因此IVH是需解決的重要問題。IVH患兒神經系統后遺癥發(fā)生率高，重度出血患兒中25％～30％發(fā)生出血后腦積水(PHH)，發(fā)生PHH的早產兒約40％需行分流手術等神經外科干預治療，PHH也是導致神經發(fā)育不良結局的重要原因。
　　一、IVH病死率和近期預后  IVH預后不僅與出血嚴重程度、出血范圍、早產兒胎齡和出生體重等因素相關，神經系統發(fā)育結局還與并發(fā)癥發(fā)生情況，如腦室周圍白質軟化(PVL)、PHH及是否需要外科手術治療等因素有關。
　　1.IVH病死率　過去20年里，重度IVH早產兒病死率并無顯著降低。美國一項大樣本回顧性調查研究共納入2000～2010年出生胎齡＜37周早產兒147823例，其中I、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度IVH病死率分別為4％、10％、18％和40％。澳大利亞一項多中心雙向性隊列研究共納入1998～2004年收治的胎齡23～28周住院早產兒2414例，輕度IVH病死率15％，重度IVH病死率高達62％。
　　2.IVH并發(fā)癥 IVH可發(fā)生腦室周圍出血性梗死(PHI)、PVL、出血后腦室擴張(PHVD)和PHH等并發(fā)癥。
　?。?）PHI：PHI與IVH相關，有報道PHI患兒中88％同時存在IVH。重度IVH早產兒60％發(fā)生PHI。PHI的發(fā)生機制為IVH后靜脈阻塞導致靜脈性梗死，室管膜下髓靜脈引流入終末靜脈區(qū)域循環(huán)障礙，往往伴有髓靜脈呈“扇形”分布，且多位于近腦室角進入終末靜脈處，最常見的神經病理表現為損傷部位發(fā)生腦穿通囊腫或小囊腔，部分發(fā)生融合。PHI單側多見，通常累及頂葉和額葉區(qū)域，約1／4病變累及雙側，多廣泛分布于腦室周圍白質，從額葉到頂枕部區(qū)域。PHI引起運動纖維和白質連合纖維軸突損害可導致腦性癱瘓和智力缺陷。
　　
　　（PHI）
　?。?）PVL：PVL是早產兒腦白質損傷的重要類型，也是IVH常見并發(fā)癥之一。PVL可分為囊性和彌漫性。囊性PVL在頭顱B超上表現為腦室周圍白質低回聲或無回聲區(qū)。彌漫性PVL可表現為腦白質彌漫性回聲異常或腦室擴張。Logan等進行的大樣本研究納入1190例胎齡23～27周早產兒，約22％發(fā)生IVH，其中9％發(fā)生囊性PVL。PVL通常呈對稱性缺血性損傷，非出血梗死性，可演變成多發(fā)小囊腔，主要累及腦室周圍穿通支動脈末梢供血部位，尤其是靠近側腦室三角區(qū)的白質。但目前尚不清楚IVH是導致PVL的病因之一，還是這兩種疾病具有相同的病理過程而同時發(fā)生。
　　
　?。≒VL）
　?。?）PHVD／PHH：PHVD是由IVH后腦室周圍白質損傷、腦白質容積減少或腦脊液循環(huán)通路阻塞所致的腦室擴張，通過神經影像檢查可發(fā)現，沒有明顯的臨床表現。Levene指數又稱腦室指數，是經典的側腦室測量方法，也是診斷PHVD的重要標準。由于Levene指數基于頭顱B超而非在體測量，所以稱為腦室指數。當Levene指數超過相同校正胎齡人群第97百分位時可診斷為PHVD。重度IVH患兒PHVD發(fā)生率高達80％。
　　PHVD進展可出現顱內壓增高的臨床表現，如出現呼吸暫停、嘔吐、肌張力降低或增高、心動過緩、易激惹或反應欠佳、前囟膨隆及顱縫分開等癥狀或體征，頭圍持續(xù)增長每天超過2 mm，且頭顱B超有腦室進行性增大的表現，Levene指數超過相同校正胎齡早產兒第97百分位4 mm可診斷為PHH。PHH是IVH的嚴重并發(fā)癥，IVH早產兒PHH發(fā)生率為9％，Ⅲ度和Ⅳ度IVH患兒PHH發(fā)生率分別為21％和37％，PHH患兒約38％需進行腦室引流，病死率11％。
　　發(fā)生PHVD的IVH早產兒40％不需要干預，腦室擴張可自行靜止；10％迅速進展發(fā)生腦積水；50％腦室擴張持續(xù)、緩慢進展(20％經過神經外科干預后,腦室擴張靜止，30％最終需行分流手術)。5％自行靜止或經神經外科干預后靜止的PHH病例晚期會發(fā)生進展。
　　
　　（PPVD）
　　IVH出血量大的患兒可于數天內即發(fā)生PHH，出血量小者PHH在數周內緩慢發(fā)生，為亞急性－慢性腦積水。PHH的發(fā)生機制包括：出血后血凝塊沉積于腦室內、Monro孔和中腦導水管等處導致腦脊液循環(huán)通路阻塞；微血栓阻塞蛛網膜顆粒導致腦脊液吸收障礙；血塊分解產物產生化學性蛛網膜炎，并伴有反應性膠質增生和纖維化，導致蛛網膜下腔阻塞，腦脊液循環(huán)通路受阻。此外，早產兒纖溶機制發(fā)育不成熟，如早產兒纖維蛋白溶酶原水平低，纖溶酶原激活抑制劑水平高，提示腦脊液中通過纖維蛋白溶酶原激活介導的纖溶機制尚缺乏，使早產兒發(fā)生IVH后對血凝塊溶解能力較差。轉化生長因子β1(TGF－β1)也可能與PHH形成有關，其可上調細胞外基質蛋白(如纖維結合素和層黏連蛋白)基因的生物活性，參與瘢痕形成。動物實驗研究顯示封閉TGF—B1信號通路可阻止腦積水形成。
　　PHH和IVH后PVL腦白質容積減少均可出現腦室擴張。PHH腦室擴張通常迅速進展，伴頭圍增大、顱內壓升高、腦室前角圓鈍。IVH后PVL腦室擴張通常進展緩慢，多不伴頭圍增大和顱內壓升高，伴有腦室增大但邊界不規(guī)則。Brouwer等對IVH后發(fā)生PHH的早產兒校正胎齡足月時評估頭顱MRI時發(fā)現，深部灰質體積和小腦體積與未發(fā)生PHVD的早產兒相比顯著減小，腦室明顯增大，頂葉和枕葉白質的表觀擴散系數明顯增加，白質損傷發(fā)生率增加。
　　
　　二、IVH遠期預后
　　1.輕度IVH遠期預后 通常認為輕度IVH(I度和Ⅱ度)不增加患兒遠期神經發(fā)育損害的風險，但越來越多的研究發(fā)現輕度IVH患兒神經發(fā)育損害風險升高。近年來，隨著極低和超低出生體重早產兒存活率提高，對這些息兒的隨訪報道也越來越多。
　　Payne等對輕度IVH早產兒神經發(fā)育結局進行隨訪，共納入2006～2008年收治的胎齡＜27周早產兒1472例，至校正年齡18～22個月，輕度IVH患兒腦性癱瘓、運動功能、認知和語言評分與未發(fā)生出血的患兒相比未顯著增加。
　　Ann等對462例胎齡＜37周發(fā)生輕度IVH的早產兒隨訪至18歲，結果顯示輕度IVH早產兒遠期智力、學習能力和行為問題的發(fā)生率與未發(fā)生出血的早產兒相比無顯著異常。
　　法國一項多中心研究對出生于1997年、胎齡24～32周的早產兒隨訪至5歲，結果顯示，頭顱B超診斷I度和Ⅱ度IVH的早產兒腦性癱瘓發(fā)生率分別為8％和1l％。澳大利亞納入1472例胎齡23～28周早產兒的遠期隨訪研究中，輕度IVH發(fā)生率為21．3％，發(fā)生輕度IVH的早產兒校正年齡2～3歲時，感覺神經損害(22％)、發(fā)育落后(7.8％)、腦性癱瘓(10.4％)和耳聾(6％)發(fā)生率均增加，頭顱B超檢查正常的早產兒腦性癱瘓發(fā)生率也較高，達6.8％。腦性癱瘓的發(fā)生可能與囊狀PVL、PHVD及腦白質損傷有關。
　　上述研究結果不一致的原因可能包括研究對象、評估方法、年代、臨床診療措施不同等。NICU救治技術的改進可能會改善預后。此外，早期研究僅進行頭顱B超檢查，可能未發(fā)現同時存在的腦白質病變。因此，需進行前瞻性研究，應用系列動態(tài)頭顱B超檢查和早期磁共振檢查，探討輕度IVH同時伴腦白質損傷和小腦損傷的發(fā)生率，以判斷預后。
　　2.重度IVH遠期預后 重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)遠期神經發(fā)育結局較差。研究顯示胎齡23～28周、發(fā)生重度IVH的早產兒校正年齡2～3歲時43％發(fā)生中重度神經發(fā)育損害，神經發(fā)育落后、腦性癱瘓、耳聾、失明發(fā)生率分別為17.5％、30％、8.6％和2.2％，與未發(fā)生IVH的患兒相比均顯著升高。Merhar等共納入1998～2005年收治的IVH超低出生體重兒166例，隨訪至校正年齡18～22個月，發(fā)現雙側Ⅳ度的IVH患兒神經發(fā)育損害風險顯著增加。Radic等共納入1993～2010年加拿大新斯科舍地區(qū)胎齡20～30周IVH早產兒1200例，隨訪至2～3歲時評估神經功能。Ⅲ度IVH發(fā)生腦性癱瘓的比率為18％，Ⅳ度為39％，與未發(fā)生IVH的患兒(7％)相比均顯著增加。IV度IVH患兒中重度腦性癱瘓的發(fā)生風險高達12％，與未發(fā)生IVH的患兒相比顯著增加。Ⅳ度IVH患兒遠期神經發(fā)育異常發(fā)生率高達42％。重度IVH神經發(fā)育結局與PHI、PVL、PHVD及分流手術等因素相關。
　?。?）重度IVH合并PHI預后：Davis等共納入2006～2007年收治的胎齡＜27周重度IVH早產兒353例，隨訪至校正胎齡36周，結果顯示發(fā)生雙側IVH且同時存在PHI的患兒神經發(fā)育損害(中重度腦性癱瘓，認知評分＜70，失明或失聰)發(fā)生率為76％，較不合并PHI的患兒神經發(fā)育損害發(fā)生率(48％)顯著升高。
　　Maitre等研究發(fā)現單側PHI患兒的運動和認知功能評分顯著優(yōu)于雙側PHI患兒。該項回顧性多中心研究包括了北卡羅琳娜州3個NICU，共納入69例出生體＜1500g、頭顱B超檢查證實有PHI的患兒。隨訪這些患兒的神經發(fā)育結局，結果顯示單側PHI與雙側PHI患兒相比，嚴重腦性癱瘓發(fā)生率較低。
　　（2）重度IVH合并PHVD預后：重度IVH患兒進行性PHVD發(fā)生率高達80％，其中約70％需手術干預，32％需永久性腦室-腹腔(ventriculo-peritoneal，VP)分流手術。Holwerda等隨訪25例PHVD早產兒至學齡期并評價其神經發(fā)育結局，與對照組相比，總智力指數(IQ)值較低，語言IQ值較低，注意缺陷發(fā)生率顯著增加。PHVD早產兒進行手術干預與未進行手術干預的患兒相比總IQ值較低。需手術干預的PHVD患兒遠期神經發(fā)育結局較差。
　　一項對嚴重IVH后神經外科手術的PHVD早產兒遠期神經發(fā)育和認知功能結局的研究發(fā)現，重度IVH早產兒80％發(fā)生PHVD，其中約39％進展為PHH并需手術治療，這些病例中59％最終需行VP分流。IVH合并PHVD需手術的早產兒認知、運動和語言綜合評分均明顯低于IVH合并PHVD不需手術組和IVH未合并PHVD組。
　　3.PHH神經外科手術治療結局  PHH神經外科手術干預方法和手術時機的選擇仍存在爭議。PHH暫時性手術干預方法包括腦室儲液囊植入(ventricular reservoir，VR)和腦室帽狀腱膜下分流(vemriculosubgaleal shunt，VSGS)術，后者手術療效及患兒耐受情況優(yōu)于前者。有研究顯示，VP分流手術前VSGS組與VR組相比，穿刺引流腦脊液次數顯著減少，體重增加，耐受至最終進行VP分流術的時間延長。VSGS組與VR組感染發(fā)生率、最終需進行VP分流術的比例及VP分流相關感染發(fā)生率差異均無統計學意義。
　　腦室外引流(externalventricular drainage，EVD)是PHH在VR術基礎上外接引流裝置的暫時性手術干預方法之一，可控制腦脊液引流速度并清除血塊。Bassan等回顧性研究不同干預時機對PHH早產兒神經發(fā)育結局的影響，早期EVD組與晚期EVD組相比，適應能力、個人和社會能力、溝通能力及認知能力均明顯增強；早期EVD組嚴重認知缺陷發(fā)生率明顯低于晚期EVD組；PHVD無腦實質損害的早產兒早期EVD組認知、交流和社會能力損害發(fā)生率均低于晚期EVD組。
　　出血后PHH需外科治療的患兒如未發(fā)生腦實質損傷，密切觀察出血后腦室增大情況并選擇適當手術時機，神經發(fā)育結局可能正常。Brouwer等隨訪23例胎齡＜30周需手術治療的PHH早產兒，在校正年齡5～8歲時59.4％患兒神經發(fā)育正常，Ⅲ度IVH患兒均未發(fā)生腦性癱瘓，Ⅳ度IVH患兒8例(53％)發(fā)生腦性癱瘓，共9例(39％)患兒出現輕度運動功能異常，29％的患兒IQ＜85，平均IQ 93。